埃及文献中称米坦尼为“那赫里那（nhrn）”，意思是“河流上的土地”。公元前15世纪中期，当埃及法老图特摩斯三世率军从埃及远征到叙利亚地区时，埃及军队就在梅吉多遭到了以卡叠什国王为首的叙利亚小国联盟的抵抗，他们背后的支持者就是米坦尼王国。
后来图特摩斯三世到达阿勒颇和卡尔开米什，越过幼发拉底河，这直接将米坦尼王国及其西方属国分割开来，之后图特摩斯三世击败米坦尼王国，迫使米坦尼、巴比伦、赫梯和亚述都向其纳贡，这使得米坦尼王国一度陷入了危机之中。
不过总的来说，在米坦尼王国与埃及第十八王朝长达近二百年的交往中，它们之间既有过军事冲突，也曾有过联盟和联姻。
由于文献资料的缺乏，我们不知道米坦尼国王如何摆脱了埃及法老入侵所带来的危机，但大概是从沙乌什塔塔尔继位之后，米坦尼王国迅速地恢复了国力，并且走向了王国的巅峰。
沙乌什塔塔尔在位期间，西部的穆基什王国已经臣服于米坦尼王国，原属于赫梯王国的基祖瓦德那地区独立之后也开始与米坦尼王国结盟。在王国东部，沙乌什塔塔尔出兵亚述，攻占了阿淑尔城，掠夺了大量的金银财宝，从此亚述地区成为米坦尼王国的属地。在米坦尼王国的统治下，亚述地区享有一定程度的自治权，但需要向米坦尼统治者履行缴纳赋税和服劳役等义务。
到了阿尔塔塔马一世统治时期，赫梯王国的图特哈里亚一世突然率军攻占了阿勒颇城，赫梯王国的力量由此再次介入了叙利亚。另外，米坦尼王国的盟友基祖瓦德那王国也再次被赫梯王国吞并，这使得米坦尼和赫梯之间的缓冲地带消失殆尽。
但基祖瓦德那被赫梯吞并后最直接的一个影响就是胡里文化进入了赫梯王国，由于基祖瓦德那靠近叙利亚地区和米坦尼王国，所以它深受叙利亚本土以及胡里人的影响，大量具有叙利亚本土和胡里人背景的文化再与基祖瓦德那的鲁维人文化相结合，这些混合多样的基祖瓦德那文化被赫梯人全盘接受。
从此，胡里人的宗教仪式开始出现在哈图沙城，胡里人的神灵也随之出现在了赫梯人崇拜的神灵列表之中。赫梯王国重返叙利亚引起了米坦尼王国的极大担忧，于是阿尔塔塔马一世积极主动地改善了和埃及之间因叙利亚而形成的紧张关系，双方达成了和解。他还将自己的女儿嫁到了埃及，米坦尼和埃及之间的政治联姻由此成为一种传统，米坦尼王国的后三任国王均坚定不移地保持着这一做法。
然而，米坦尼王国的担忧随着赫梯王国的再次衰落而得以暂时消除，但当赫梯王国的苏皮鲁流马一世再次出兵征服安纳托利亚半岛西南部时，米坦尼王国的威胁也就随之再次降临。此时米坦尼王国由阿尔塔塔马一世的儿子舒塔尔那二世统治，他效仿其父与埃及结秦晋之好，将公主嫁给了埃及法老阿蒙霍特普三世。
舒塔尔那二世之子阿尔塔舒玛拉继位不久就被谋杀，因为米坦尼的王位被篡夺，米坦尼与埃及的联姻一度中断，但随后篡位者又被杀，年轻的图什拉塔继承了米坦尼王国的王位。在阿玛尔纳出土的楔形文字泥板中，有一封图什拉塔写给埃及法老的信件，他在信中宣称自己打败了赫梯人，并希望能够恢复与埃及的联姻。
这封信的不同之处在于它是用胡里语写成的，而并非当时的国际通用语言阿卡德语，因此它又常被命名为“米坦尼之信”，该信成为研究胡里语的重要材料。在阿玛尔纳书信中，米坦尼国王和埃及法老常常互称兄弟，互赠礼物，这显示了双方的平等友好关系。
在埃及法老阿蒙霍特普三世去世之后，图什拉塔试图继续保持与埃及的友好关系，但新法老埃赫那吞似乎更热衷于埃及国内的宗教改革，在埃赫那吞无心国际事务的情况下，图什拉塔曾对叙利亚发动了一次战争，然而此时米坦尼更需要防范的应该是已经日益强大的赫梯帝国。
苏皮鲁流马一世对米坦尼王国的第一次战争并未取得胜利，为此他改变了策略，他在米坦尼王国内暗中支持图什拉塔的敌对势力，以此来分化米坦尼王国的王室。此外，米坦尼王国原来的盟友埃及法老也被赫梯王国拉拢，他在赫梯和米坦尼之间保持中立。于是，赫梯王国在两国的斗争中逐渐占得上风，米坦尼王国也逐渐走向了衰弱。
后来，苏皮鲁流马一世发动了第二次叙利亚战争，对米坦尼王国的西部展开了攻势，他越过幼发拉底河，攻占了米坦尼西部的诸多附属国，最终米坦尼王国的首都瓦苏卡尼被一举攻陷，图什拉塔不得不弃城而逃，最终被自己的儿子所杀。
米坦尼王国被赫梯国王摧毁之后，叙利亚北部地区成为赫梯王国的封候国，其余地区则由苏皮鲁流马一世扶持的傀儡代为统治。由于赫梯王国严重打击了米坦尼王国的势力，近乎灭亡的米坦尼基本上已经失去了对亚述地区的控制，
亚述人在阿淑尔乌巴里特一世的带领下逐步摆脱了米坦尼王国的统治，中亚述王国由此开始独立。最终，米坦尼王国的东部领土被亚述王国不断地蚕食和吞并，米坦尼王国从历史上彻底消失。
米坦尼王国虽然灭亡了，但其创造出的胡里文化却是赫梯文明乃至古代安纳托利亚文明中不可或缺的一部分。胡里人在进入两河流域地区之后，将两河流域文化与自身文化相结合，创造了胡里文化，而后再将其传播给赫梯人，尤其是胡里人的宗教文化和神话作品对赫梯宗教与文化产生了深远的影响，赫梯中王国和帝国时期的宗教文化一度呈现出胡里化的倾向。