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汝心飞YOUNG青年说
第三期
乳腺癌依旧是我国乃至世界女性发病率最高的恶性肿瘤。HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20-30%，尽管HER2阳性乳腺癌有抗HER2靶向治疗的机会，但是以往由于药物可及性等问题，我国患者一度面临药物选择较少的困境，而随着去年底帕妥珠单抗在我国上市，我国终于开启了双靶向时代。
CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的晚期一线治疗地位。在这项随机双盲安慰剂对照的III期临床研究中，例来自25个国家的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。研究的纳入标准为：HER-2阳性、转移、局部复发或不能手术切除的乳腺癌；随机分组之前接受≤1次内分泌治疗的转移性乳腺癌，距离辅助或新辅助治疗，无疾病生存时间（DFS）至少12个月，同时左心射血分数在基线时大于50%。研究的主要终点是独立评估无进展生存期（PFS）。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、安全性和总生存期。
年5月的初步分析显示，双靶向联合化疗组无进展生存（PFS）期显著获益（18.5个月对12.4个月，HR=0.62，P＜0.），同时，总生存（OS）也有获益趋势，尽管未达中位OS。年5月的第二次中期分析确认了OS获益的显著性，其风险比（HR）为0.66（P=0.），但双靶向治疗组仍未达到中位OS。
在中位随访50个月（范围0~70个月），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组的OS显著延长，具有统计学意义，延续了前期分析的趋势（HR=0.68，95%CI，0.56-0.84）。安慰剂组的中位OS为40.8个月，帕妥珠单抗组的中位OS为56.5个月，两组间有15.7个月差异。双靶联合化疗组中位PFS18.7个月，显著优于曲妥珠联合多西他赛组的12.4个月（p＜0.，HR=0.68，95%CI，0.51–0.75）。在ER阳性或阴性，是否接受辅助/新辅助治疗等预先定义的亚组中得到了与先前一致的观察结果。但应注意的是，此时安慰剂组的48例交叉到了帕妥珠单抗组。
图1CLEOPATRA研究设计
年ASCO会议公布了该研究最终99月的随访结果，这也是有史以来抗HER2晚期一线治疗随访时间最长的研究。自年始，先后有50例患者从对照组跨到双靶组，这些患者在疗效层面按对照组分析，安全性从开始使用帕妥珠单抗后按双靶组分析。最终结果显示，双靶组的PFS为18.7月，显著优于对照组的12.4月（HR=0.69，95%CI，0.59-0.81）。双靶组中位OS为57.1月，显著优于对照组的40.8月（HR=0.69，95%CI，0.58-0.82）。长时间随访结果显示帕妥珠单抗的获益持续存在。从长期生存来看，接受双靶治疗患者仍有37%的存活，而接受曲妥珠单抗治疗的患者仅有23%存活。这表明OS率至少有14%的改善，中位OS大约有16个月的改善，这说明双靶治疗确实改善了患者的生存期。
图2最终PFS分析
图3最终OS分析
安全性上，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的安全性在整体队列以及交叉接受帕妥珠单抗组的患者中，与既往报道的帕妥珠单抗的安全谱基本一致，主要是更明显的腹泻、皮疹等。三度以上腹泻的发生率双靶组为9.8%，单靶组为5.1%。在延长随访时间后也没有发现新的安全问题。无证据表明其具有累积或延迟*性。
心脏不良事件方面，左心射血分数降低发生率在单靶组为8.6%，双靶组为7.8%，心衰的发生率两组均为2%，有症状的左心射血分数降低在单靶组为1.8%，双靶组为1.5%。可见在心脏*性方面，两者没有明显区别。进一步提示了双靶治疗心脏*性上的可控性。
图4安全性分析
帕妥珠单抗是一种重组人源化单抗，靶向细胞外人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)二聚化结构区，抑制HER-2与配体激活的HER家族成员（如HER-3和HER-1）之间的二聚化。曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的作用方式是互补的，即曲妥珠单抗抑制HER-2胞外区脱落（HER-2激活机制）。除了阻断信号转导，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗均能诱导抗体依赖性细胞介导的细胞*作用（ADCC）。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合多西他赛的双靶向治疗方案被公认为HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。早在年，中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（版）已推荐：晚期HER-2阳性乳腺癌应以抗HER2治疗为基础，并推荐了帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合化疗的方案。在最新发布的CSCO指南中也强调了帕妥珠单抗在晚期HER2阳性乳腺癌患者中的重要作用。
此次ASCO年会上的报告表明，在八年的随访后，双靶组仍有37%的患者存活，显著优于单靶组的23%，这标志着双靶向治疗对于患者长期生存的意义重大，并且有部分患者甚至可以生存达8-10年，同时没有观察到心脏*性的加重。该报告进一步巩固了双靶向加多西他赛在晚期一线治疗中无可撼动的地位。
研究
亮点
1
长期随访生存获益明显
本次公布的生存数据中位随访99个月，最长随访时间个月，长时间随访结果验证了帕妥珠单抗的获益不管是PFS还是OS都持续存在。并且令人惊喜的是，长达八年的随访过后双靶组仍有37%的患者存活，而对照组仅为23%，可以说是里程碑式的提高。
2
双靶心脏*性可控
由于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可能的心脏*性，在使用双靶向治疗的过程中心脏不良事件一直是
